刘红枝,曾永毅. 肝内胆管癌术后辅助治疗研究进展[J]. 腹部外科, 2023, 36(3): 165-170. DOI: 10.3969/j.issn.1003-5591.2023.03.003. 肝内胆管癌术后辅助治疗研究进展 刘红枝，曾永毅 作者单位：福建医科大学孟超肝胆医院肝胆外科 通信作者：曾永毅，Email:lamp197311@126.com 基金项目：国家自然科学基金面上项目(62275050);福建省科技创新联合资金项目(2019Y9108);福建省卫健委中青年科研重大项目(2021ZQNZD013) 摘要 手术治疗是肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)最重要的根治性手段,但其术后复发率高,预后差,辅助治疗有助于进一步提升ICC病人远期生存,是目前ICC领域研究的热点。近年来,随着免疫治疗、靶向治疗、化疗方案及局部治疗的不断进步,国内外学者在ICC辅助治疗领域进行了积极探索,取得了丰富成果。此文对目前ICC辅助治疗研究结果和正在进行的临床研究进行综述,总结了化疗、放疗、经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)、靶向治疗、免疫治疗等手段在ICC辅助治疗中的作用。 关键词 肝内胆管癌；辅助治疗；化疗；放疗；免疫治疗 肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是起源于肝内二级及以上胆管分支上皮细胞的恶性肿瘤,占原发性肝癌的10%～15%[1]。近年来,ICC的发病率在全球范围内呈显著上升趋势,在亚洲人群中尤为显著[1-3]。目前,根治性切除仍是ICC最有效的治疗策略,但由于ICC的隐匿性,大部分病人在确诊时已经失去了手术机会[4]。此外,ICC具有淋巴结转移、神经侵犯等高侵袭性特点,即使满足条件接受根治性肝切除,其术后5年复发率仍高(60%～70%),5年生存率仅为20%～35%[5]。近年来,随着免疫治疗、靶向治疗、化疗方案及局部治疗的不断进步,国内外学者在胆管癌辅助治疗领域进行了积极探索,取得了丰富成果[6-7]。 受ICC综合治疗方式影响,ICC辅助治疗方式涵盖了局部到全身的治疗方式,包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等全身治疗方法以及放疗、经导管动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)等局部治疗手段。2020年,Ke等[8]开展的一项荟萃分析纳入了22项试验和10 181例行手术切除的ICC病人,根据后续治疗分为辅助化疗组、TACE组、放疗组、化放疗组及单纯手术组。结果发现辅助治疗总体可改善ICC病人总生存率(overall survival,OS)[HR:0.63,95% CI(0.52,0.74)]及无复发生存(recurrence-free survival, RFS)[HR:0.74,95%CI(0.58,0.90)],亚组分析发现辅助化疗、TACE和化放疗可改善ICC病人预后,尤其是针对淋巴结阳性和R1切除的病人。然而,由于ICC发病率低,现有辅助治疗方案多基于胆道恶性肿瘤相关临床研究,且多数研究为回顾性研究,有必要对不同治疗方式在ICC术后辅助中的作用分别进行比较及总结。 一、术后辅助性化疗 自ABC-02研究奠定了化疗在胆管癌一线治疗地位之后,吉西他滨、铂类、卡培他滨或氟尿嘧啶类抗肿瘤药等化疗药物逐渐成为辅助治疗的重要手段。基于美国国立癌症研究所“监测、流行病学和结果数据库”(SEER)的一项回顾性分析显示:辅助化疗是ICC病人最常使用的辅助治疗策略,比例达46.6%,2000-2014年辅助化疗使用率从33%升至41%[9]。近6年来,多项前瞻性随机对照胆管癌术后辅助化疗Ⅲ期临床研究结果公布,为辅助治疗提供了高质量循证医学证据,其中3项研究纳入了ICC数据,包括PRODIGE 12、BILCAP及ASCOT。尽管3项研究结论并不一致,且部分研究结果仍存在争议,但化疗已基本成为术后辅助治疗的基石方案。目前美国国立综合癌症网络(NCCN)[10]、中国临床肿瘤学会(CSCO)胆道恶性肿瘤诊疗指南[11]、《原发性肝癌诊疗指南之肝内胆管癌诊疗中国专家共识(2022版)》[12]等多数国内外ICC诊疗指南均将辅助化疗作为术后辅助治疗的首选方式。 在法国33个研究中心开展的PRODIGE-12/ACCORD-18试验聚焦胆道恶性肿瘤病人,其中ICC病人占总受试者的44%。该研究共纳入196例胆道恶性肿瘤病人,被随机分配至吉西他滨+奥沙利铂组(GEMOX方案)或观察组[13]。中位随访46.5个月后,两组的主要研究终点RFS比较,差异无统计学意义[HR=0.88,95%CI(0.62,1.25),P=0.48];此外,研究组和对照组的中位总生存时间(median overall survival,mOS)差异无统计学意义[HR=1.08,95% CI(0.70,1.66),P=0.74]。亚组分析发现术后辅助GEMOX方案化疗对于ICC病人的术后无复发生存和总生存并无明显影响。在英国进行的另一项重要临床研究——BILCAP试验,同样聚焦胆道恶性肿瘤病人,该研究历时9年,共纳入447例胆道恶性肿瘤病人,其中ICC病人占总受试者的19%,按1∶1比例将病人随机分配到卡培他滨组或观察组[14]。遗憾的是,在意向治疗(intention to treat,ITT)人群中,BILCAP试验未能达到其主要终点OS,研究组和对照组的mOS分别为51.1个月和36.4个月[HR= 0.81, 95% CI(0.63,1.04),P= 0.097]。尽管如此,预设的ITT敏感性分析针对性别、淋巴结状态和疾病分级进行了校正[HR=0.71, 95%CI(0.55,0.92),P=0.010],符合方案人群分析中卡培他滨组和观察组的mOS分别为53个月和36个月,差异有统计学意义[HR=0.75,95%CI(0.58,0.97),P=0.028]。此外,该研究在RFS方面观察到统计学上的获益,且卡培他滨辅助治疗的安全性可控,未发生与治疗相关的5级不良事件。另一项在日本进行的开放标签、多中心、随机Ⅲ期试验(ASCOT)比较了替吉奥辅助治疗与单独观察对行手术切除的胆道恶性肿瘤的疗效,该研究共纳入了440例病人,其中ICC病人占总受试者的13%,按1∶1将其随机分配至替吉奥辅助治疗组或观察组,中位随访时间为45.4个月[15]。研究结果显示替吉奥辅助治疗较单纯手术改善总生存[HR=0.694, 95% CI(0.514,0.935),P=0.008],辅助治疗组和观察组的3年OS分别为77.1%和67.6%。此外,在无复发生存方面,差异亦有统计学意义,替吉奥辅助治疗组和单纯手术组3年RFS率分别为62.4%和50.9%,目前替吉奥辅助治疗已成为CSCO指南Ⅰ级推荐的胆管癌辅助治疗方案。 由于ICC较为少见,现有的专门针对ICC辅助化疗研究多为回顾性研究。Miura等[16]对美国国家癌症数据库(NCDB)中1998-2011年期间接受手术治疗的ICC病人进行分析,其中985例(35.8%)ICC病人接受术后辅助化疗,结果发现术后辅助性化疗在淋巴结转移阳性ICC病人中具有生存获益[mOS:19.8个月(化疗组)比10.7个月(未化疗组),P<0.001],但并不能提高淋巴结转移阴性ICC病人远期预后[mOS:29.4个月(化疗组)比29个月(未化疗组),P=0.33]。亚组分析结果提示,肿瘤分期为T3/T4及R1/R2切除病人有可能从术后辅助化疗中获益。Reames等[17]发起的一项国际多中心回顾性研究纳入1990-2015年期间在14家医疗机构行手术治疗的1 154例ICC病人,其中347例病人接受术后辅助化疗,化疗组中52%病人采用吉西他滨为基础的化疗方案。结果发现,辅助化疗在总体人群中无生存获益,但在T2～T4期、大体分型为管周浸润型或肿块型/管周浸润混合型、淋巴结状态为N1的ICC病人中具有生存获益。国内一项多中心研究回顾性收集13家三甲医院收治的455例行根治性肝切除ICC病人资料,其中接受术后辅助化疗的病人69例(15.2%),利用倾向评分匹配对病人远期预后进行分析。结果发现,辅助化疗组的总生存时间显著长于未辅助化疗组(P<0.05);亚组分析显示,淋巴结转移阳性、美国癌症联合委员会(AJCC)分期Ⅲ期、肿瘤最大径>5 cm、微血管侵犯阴性等ICC病人可从辅助化疗中收益。 二、术后辅助性放疗/化放疗 术后辅助放疗有助于改善肝外胆管恶性肿瘤病人远期生存,其疗效和安全性已在SWOG 0809前瞻性临床研究及多项回顾性研究中证实[18-20],但辅助放疗在ICC中的研究较少,疗效和安全性尚缺乏大样本量前瞻性研究支持。 Shinohara等[21]基于SEER数据库对1973-2003年期间3 839例ICC病人进行回顾性分析,结果发现:与未治疗组相比,辅助放疗显著改善病人总体生存[HR=0.40,95%CI(0.34,0.47)];经倾向评分匹配分析校正了年龄、种族、肿瘤分期及诊断时间后,结果发现:与单纯手术组相比,术后辅助放疗有助于改善ICC病人远期生存[HR=0.82,95%CI:0.70,0.96)]。此外,Jiang等[22]对术后辅助放疗在ICC伴淋巴结转移病人中的疗效进行回顾性分析,其中24例接受放疗,66例未接受放疗;结果发现放疗组和未放疗组mOS分别为19.1个月和9.5个月,差异有统计学意义(P=0.01)。然而,也有研究对辅助放疗持相反观点。Hammad等[23]基于NCDB数据库对1998-2013年期间行手术切除的ICC病人开展回顾性研究,术后辅助放疗组525例ICC病人中切缘阳性者占43.8%,未放疗组704例ICC病人中切缘阳性占24.3%;经倾向评分匹配分析后发现,术后辅助放疗对切缘阳性ICC病人并无明显生存获益[HR=0.99,95%CI(0.84,1.16),P=0.931]。此外,一项Meta分析对ICC辅助放疗作用进行评估,结果显示其并没有显著提高病人的生存率[8]。近年来,随着立体定向放射治疗等技术的进步,术后辅助放疗在多项肝细胞癌研究中显示出良好的应用前景[24],更先进的辅助放疗技术是否可带来ICC病人的生存获益尚有待进一步证实。 放疗与化疗结合形成的化放疗技术在胆管癌术后辅助领域也有不少报道。来自中国台湾的一项回顾性研究根据ICC术后辅助方式将病人分为同步化放疗组(174例)、化疗续贯放疗组(146例)及单纯化疗组(279例),结果发现:同步化放疗组相比其他两组在AJCCⅢ/Ⅳ期或切缘阳性的Ⅰ/Ⅱ期病人中具有显著生存获益,建议对以上病人行同步化放疗辅助治疗[25]。一项Meta分析结果显示:与单纯辅助放疗相比,辅助放化疗可明显改善病人生存获益,尤其是针对淋巴结阳性和R1切除亚组病人[26]。另一项网状Meta分析结果显示:与单纯化疗或放疗相比,辅助化放疗可明显改善ICC病人无疾病生存期(disease-free survival, DFS)[27]。目前NCCN、CSCO指南均建议对R1切除或淋巴结转移阳性病人行辅助化放疗,以改善远期生存。 三、术后辅助性TACE 在我国临床实践中,TACE被广泛应用于肝细胞癌病人术后辅助治疗,但其在ICC病人辅助治疗中的疗效尚缺乏前瞻性研究证实。Shen等[28]对东方肝胆外科医院2002-2003年期间行手术治疗的ICC病人进行回顾性分析,根据是否接受术后辅助性TACE分为辅助TACE和单纯手术组,结果发现术后辅助TACE有助于改善早期复发(3个月内复发)病人远期生存,但对晚期复发者则无明显预后改善作用,该研究结果提示TACE可能通过清除残肝复发灶而减少早期复发。另一项东方肝胆外科医院的研究通过扩大样本量并经过倾向评分匹配分析后再次分析,结果证实辅助性TACE无法改善ICC总体病人的术后总生存和无复发生存,但将总体病人根据ICC列线图预后预测模型进行分层分析后,结果提示术后辅助性TACE有助于改善预后预测得分较高(≥77分)病人的远期生存[29]。也有研究结果提示术后辅助TACE改善ICC病人术后总生存。Wang等[30]收集335例国内多中心ICC数据并经倾向评分匹配分析,结果发现术后TACE组与无TACE组之间的mOS存在明显差异,分别为63个月和18个月(P=0.009);此外,该研究发现CA19-9>37 kU/L、淋巴结转移、肿瘤最大径、卫星结节为影响病人OS的危险因素,根据危险因素数量和AJCC分期进行亚组分析,结果发现:AJCC分期为Ⅱ期、Ⅲ期和危险因素<2个的ICC病人更有可能通过术后接受TACE治疗改善远期预后。此外,多项研究对ICC术后辅助适宜人群进行筛选,结果发现术前γ-谷氨酰转移酶>54 U/L[31]、CT动脉期增强[32]、合并微血管侵犯[33]、TNM分期相对较晚[34]等因素的病人更有可能通过术后TACE改善预后;但TACE有可能通过缺氧诱导局部血管生长因子生成进而促进肿瘤的转移,不建议对TNM分期Ⅰ期者行术后辅助TACE治疗[35]。 四、抗病毒治疗 抗病毒治疗作为乙型肝炎病毒(HBV)相关性肝细胞癌术后辅助治疗的价值已被多项RCT研究和Meta分析证实,目前已被《原发性肝癌诊疗指南》等多项指南推荐[36-37]。与肝细胞癌不同,HBV相关性ICC占比较少,仅占总病例的14.5%～22.8%[38-39]。核苷类似物在HBV相关性ICC抗复发治疗方面的作用研究较少。Lei等[40]对2006-2011年期间行手术治疗的HBV相关性ICC进行回顾性分析,根据是否接受抗病毒治疗及抗病毒治疗时机,分为术前抗病毒组、术后抗病毒组和未抗病毒组,结果发现:术前接受抗病毒治疗组、未接受抗病毒且低HBV-DNA(<2 000 kU/L)和未接受抗病毒且高HBV-DNA(≥2 000 kU/L)三组的病毒再激活率分别为3.3%、8.3%和15.7%;与高HBV-DNA且未接受抗病毒病人相比,术前或术后抗病毒治疗均有助于改善病人远期预后[RFS的HR分别为0.44和0.54),肿瘤特异性生存期(cancer-specific survival,CSS)的HR分别为0.38和0.57,OS的HR分别为0.46和0.54];此外,术前或术后开始抗病毒两组间RFS、CSS和OS差异均无统计学意义。因此,抗病毒治疗显著降低高HBV病毒载量的ICC病人病毒再激活率,并可明显改善病人远期预后,建议HBV相关ICC病人应及时开始抗病毒治疗。 五、正在开展的临床研究 BILCAP研究和ASCOT研究结果将卡培他滨和替吉奥确立为目前ICC辅助治疗的新标准,但ICC复发率高、预后差,仍需探索新的辅助治疗策略以进一步提升ICC病人总体预后。目前,FGFR、IDH相关靶向药物、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检查点抑制剂等药物单独或联合化疗已在不可切除胆管癌中初步体现出巨大应用前景,大量针对ICC辅助治疗的临床试验正在进行中,有望进一步改变现有ICC辅助治疗格局。 1.双药联合辅助化疗 一项来自德国多中心合作开展的Ⅲ期随机开放标签研究——ACTICCA-1(NCT02170090),将行手术治疗的胆管癌病人随机分组,分别接受吉西他滨联合顺铂(实验组)或卡培他滨(对照组)治疗。该研究计划纳入789例胆管癌和胆囊癌病人,研究主要终点为DFS,次要终点为RFS、OS、安全性和耐受性等,评估二联方案与口服单药治疗的有效性。在中国开展的一项开放标签、随机Ⅲ期AdBTC-1试验(NCT03779035)中,研究者针对胆囊癌和胆管癌手术切除病人设计了另一种化疗双药方案——吉西他滨+卡培他滨联合治疗,对照组为卡培他滨单药治疗。该研究计划纳入460例受试者,主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS。 2.靶向治疗 近年来,随着FGFR2、IDH1、BRAF、NTRK抑制剂等新型分子靶向治疗药物获批进入胆管癌二线治疗临床实践,胆管癌治疗正式进入精准治疗时代。然而,由于胆管癌相关靶点阳性率低、药物费用昂贵,靶向药物在辅助治疗中的研究较少。目前,一项随机、开放标签、Ⅱ期试验(NCT03609489)正在评估酪氨酸激酶抑制剂Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼联合卡培他滨与卡培他滨单药作为胆道恶性肿瘤辅助治疗的作用,研究计划纳入40例病人,主要研究终点为无进展生存期(progression free survival,PFS),次要研究终点为OS、客观缓解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)。 3.免疫治疗 近2年来,随着TOPAZ-1研究及KEYNOTE966研究结果的公布,免疫治疗彻底改变了胆管癌治疗格局。TOPAZ-1研究是度伐利尤单抗或安慰剂联合“吉西他滨和顺铂(GC)”治疗晚期胆道恶性肿瘤的Ⅲ期研究,纳入的685例病人以1∶1双盲随机分组,结果发现:度伐利尤单抗联合GC治疗的耐受性良好,mOS为12.9个月,而安慰剂联合GC治疗mOS为11.3个月[HR=0.76,95%CI(0.64,0.91)],该研究提示免疫治疗联合化疗显著改善不可切除胆管癌远期预后。近期公布的KEYNOTE966研究为免疫联合化疗的大样本量Ⅲ期研究,共纳入1 069例不可切除胆管癌病人,随机分配至帕博利珠或安慰剂联合GC组,其中ICC比例分别高达60%和58%,结果发现:帕博利珠单抗联合GC组mOS为12.7个月,安慰剂联合GC组mOS为10.9个月[HR=0.83, 95% CI(0.72,0.95),P=0.003 4],该研究进一步确定了免疫联合化疗的有效性。 目前有研究正在评估免疫检查点抑制剂在ICC辅助治疗中的作用。一项正在进行中的Ⅱ期试验(NCT04295317)评估ICC术后接受卡瑞利珠单抗联合卡培他滨治疗作为辅助治疗的疗效,该研究计划纳入65例病人,主要研究终点为2年RFS率,次要研究终点为OS,预计研究完成日期为2024年2月。另一项Ⅰ～Ⅱ期研究(NCT04782804)正在评估替雷利珠单抗联合卡培他滨在ICC高危复发人群中辅助治疗的作用,该研究定义的复发高危人群为合并以下任意一项危险因素病人:切缘阳性、淋巴结转移、神经侵犯、肿瘤最大径>5 cm。此外,程序性死亡-配体1抑制剂ZKAB001联合卡培他滨作为根治性切除术后胆道恶性肿瘤辅助治疗的Ⅰb期研究(NCT04608786)正在招募中。 六、总结 手术治疗是ICC最重要的根治性手段,但其术后复发率高,预后差,辅助治疗有助于进一步提升ICC病人远期生存,是目前ICC领域研究的热点。根据BILCAP和ASCOT两项RCT研究结果,卡培他滨、替吉奥口服化疗已成为ICC术后辅助治疗的标准治疗方案。也有证据表明TACE、放疗等局部治疗及化放疗联合有助于延长淋巴结阳性或切缘阳性等合并高危复发因素ICC病人的总体生存,但以上辅助治疗策略在ICC中的疗效缺乏前瞻性RCT研究结果支持。 近年来,ICC免疫治疗联合化疗等综合治疗不断取得新突破,ICC病人预后得到了显著改善。目前,联合治疗策略正在ICC辅助治疗领域积极探索,双药联合、免疫化疗联合等前瞻性研究正在开展。未来,ICC治疗仍需通过综合多学科联合治疗优势、加强多中心合作、开展前瞻性研究以探索更加安全、精准、有效的辅助治疗策略,为进一步提高ICC病人远期预后提供高级别循证医学证据。
